Prof Dr Metin Özata
TIROID GUATR ENDOKRIN DIYABET DIYET ZAYIFLAMA METABOLIZMA
Ana Sayfa      TIROID      BAGISIKLIK SISTEMI VE TIROID

BAĞIŞIKLIK SISTEMI VE TIROID


BAĞIŞIKLIK SİSTEMİ VE TİROİD HASTALIKLARI

Otoimmün tiroit hastalıklarının çoğunluğunu Graves hastalığı, Hashimoto tiroiditi ve primer tiroit yetersizliği veya miksödem oluşturur. Bu sendromların varyasyonları olarak postpartum dönemdeki kadınların %5-6 sında görülen postpartum tiroidit, neonatal hipotiroidizm ve neonatal hipertiroidizm sayılabilir. Bu sendromlar birbirine benzer tiroit patolojisi, benzer immün reaksiyon, bir ailenin farklı bireylerinde birlikte görülmesi veya aile gruplarınlarında beraber ortaya çıkması veya ailesel özellik göstermesi ve zamanla birinden diğerine aynı hastada geçişler göstermesi gibi özellikler nedeniyle bağlantı gösterirler. Bu hastalıklardaki immunolojik mekanizmalar birbiriyle ilşkilidirler, ancak fenotip (klinik) farklılık spesifik immun cevap farklılığı nedeniyle oluşur. Örneğin TSH antikorları stimülan tipte ise Graves hastalığı oluşurken, bu antikorlar blokan tipte olursa veya hücre destrüksiyonu meydana gelirse Hashimoto tiroiditi veya pimer miksödem gelişir.
Bu sendromlarla birlikte diğer organ spesifik otoimmün hastalıklar sık görülür. Addison hastalığı, Tip-1 diabetes mellitus, pernisiyöz anemi, çölyak hastalığı, dermatitis herpetiform, romatoit artrit, myastania gravis, SLE, sistemik skleroz ve vitiligo’nun otoimmün tiroit hastalıklarıyla birlikteliği gösterilmiştir. Otoimmün tiroit hastalığı olan olguların %2.3’ünde adrenokortikol antikorlar saptanırken, otoimmün Addison’lu hastaların %83’ünde anti-TPO antikorları pozitiftir. Hem Graves ve hem de Addison hastalığında HLADQA1*0501 haplotipi ile birliktelik gösterilmiştir. Yine bu iki hastalıkta CTLA-4 geninin bu hastalıklara genetik eğilim yarattığı saptanmıştır. Tip-1 diabetlilerin %22’sinde ise anti-TPO pozitifdir.
‘’Otoimmün Tiroit Hastalıkları’’ tüm organ spesifik otoimmün hastalıkların %30’undan fazlasını oluşturur. Hashimoto tiroiditi ilk tanımlanan ve en sık rastlanılan organ spesifik otoiimün hastalıktır ve populasyonun %3’ünde saptanır.

Ailesel Geçiş ve Genetik:

Ailesel Geçiş:
Ailelerde TPO ve TG antikorları genetik geçişi kadınlarda otozomal dominant, erkeklerde ise düşük penetrans gösterir.
Genetik:
Otoimmün tiroit hastalıklarına genetik eğilim olduğu bilinmektedir. Özellikle CTLA4 allelerinin otoimmün tiroit hastalığına genetik eğilim yarattığı artık ispatlanmıştır. Yeni yapılan çalışmalar otoimmün hipotiroidizmde tiroglobulinin önemli olduğunu göstermiştir. Ayrıca MHC genlerinin otoimmün tiroit hastalığına küçük bir katkı yaptığı da artık ispatlanmıştır. Son 5 yıldır yapılan gen tarama çalışmaları 9 adet önemli otoimmün tiroit hastalığı gen loküsü saptamıştır. Bu loküslerden 2 tanesi yapılan 3 çalışmada da aynı sonucu vermiştir. Bu çalışmalara göre otoimmün hipotiroidi için önemli olan bir loküs tiroglobulin loküsüne çok yakındır ve kronozom 8q23-q24’de bulunur. Diğer loküs ise Graves hastalığına spesifik ve kromozom 20q11’de bulunmaktadır. Ayrıca 5q31-q33 ve 18q21 loküsleri de otoimmün tiroit hastalığı için önemli gen loküsleridir. Yeni yapılan bir çalışma tiroglobulin (TG) geninin familyal otoimmün tiroid hastalığına eğilim yaratan tiroide özgü ilk gen olduğunu ortaya koymuştur. TG geninin şu mekanizmalarla otoimmün tiroid hastalığına eğilim yaratabileceği düşünülmektedir: 1) TG sekansındaki değişiklik onun antijenitesini artırabilir, 2)TG sekansındaki değişiklik onun HLA molekülleri ile olan etkileşimini değiştirir, 3) TG genininde veya yakınında olan değişiklik onun ekspresyonunu değiştirerek TG molekülüne karşı immün toleransı azaltır. Ancak bugüne kadar TG sekans değişikliği ile otoimmün tiroit hastalığı arasındaki ilişki çalışılmamıştır.
TPO ve TSH-R gen polimorfizmi ile Graves arasında ise ilişki bulunamamıştır. Bu nedenle önümüzdeki 5 yıl içinde otoimmün tiroit hastalığı genleri ortaya konabileceği düşünülmektedir.

Otoimmün Tiroit Hastalığına Eğilim Yaratan Faktörler:
A.Ekzojen Faktörler:
1)Enfeksiyon: konjenital rubella, EB, yersinia enterokolitika, retrovirüs
2)İyot alımı: antikor oranını ve lenfosit infiltrasyonunu artırır.
3)İmmünoteropötik ilaçlar: sitokinler, Interferon alfa ve gama tedavileri
4)Stres
5)Travma
6)Sigara
B.Endojen Faktörler
1)Yaşla artar
2)Fetüs büyümesi ile antikor oluşumu arasında ilişki vardır
3)Vücut kitle indeksi ve beslenme ile ilişkisi gösterilmiştir
4)Seks hormonları
5)Hiperprolaktinemi: antikorları artırır.


Tiroit Antijenleri

Dört önemli tiroit antijeni vardır:
1-Tiroglobulin
2-TSH reseptör
3- Tiroit Peroksidaz (TPO)/mikrozomal
4-Sodyum-İyot Simporter (NIS)

Yukarıda sayılan 4 major antijenin tiroit hormon üretiminde de rol alması ilginçtir. Son yıllarda antikorların hücre yüzeyinde değil hücre içine girerek etki ettiği yolunda tartışmalar vardır. Bu durum daha önceki antijenlerin hücre yüzeyinde olması ve antikorlarlara ulaşabilmesi gerektiği dogmasını yıkmış ve etiyopatogenez için yeni ufuklar açmıştır. Son örnek TPO ve IgG’ nin tirositlerde ultrastruktürel yapısının gösterilmesidir

1.Tiroglobulin (TG)
660 kD’ luk bu protein tiroit hucrelerince sentez edilir ve bu proteinin içerisinde T3 ve T4 üretimi oluşur. Follikül lümeninde bulunur ve yapısı şahıstan şahısa farklılık gösterebilir. TG’nin 4-6 civarında B hücre epitopu’nun otoimmun yanıtta rol aldığı saptanmıştır. Asetilkolinesteraz ile benzer analog motifler içerir ve o nedenle antikorlar her ikisine çapraz reaksiyon gösterir ve bunun oftalmopati patogenezinde rol oynayabileceği ileri sürülmüştür. TSH etkisiyle tiroglobulin sentezi artar.

2.TSH Reseptör
764 aminoasitli bir glikoproteindir. TSH–R antikorları, TSH gibi etki ederek tiroit hücrelerini stimüle ederler. Bu reseptör bir hücre yüzey (membran) reseptörüdür ve bir ekstramembranöz kısmı, 7 transmembran bölümü ve bir intrasellüler bölümü vardır ve bu adenilat siklazın Gs subunitine bağlanır. Retrobulber yağ dokusunda da TSH-R saptanmıştır. Stimülan antikorların TSH-R’nün dolaşıma dökülen serbest A subünitine bağlandığı gösterilmiştir. TSH-R antikorları Graves hastalığının oluşumunda önemli rol oynar. Ayrıca TSH-R transkriptleri orbital yağ dokusunda ve Graves pretibial dermopatisinde gösterilmiştir.

3.Tiroit Peroksidaz (TPO)
103 kDa’luk bir moleküler ağırlığı vardır. TPO mikrozomal antijen olarak da isimlendirilir. Apikal membranda bulunur ve myeloperoksidaz ile yapısal benzerlik gösterir. Üç boyutlu yapısı belirlenmiş olan TPO’nun birçok B hücre epitopu vardır. T hücrelerce tanınan lineer epitopları saptanmıştır. TPO üzerinde yapılan çalışmalarda 2 major antikor bağlanma domainin tanımlanmıştır ve bunlara A ve B isimleri verilmiştir. TPO’nun iki izoformu saptanmış olup bunlar TPO-1 ve TPO-2 olarak isimlendirilmiştir. TPO-1 proteini 933 amino asitli olup tiroit dokusunda bulunurken TPO-2 daha küçük bir form olup tiroit bezinde çok az bulunur. TPO sentezi TSH etkisiyle artar.

4. Sodyum-İyot Simporter (NIS)
NIS, 65 kDa ağılığında moleküler kitleye sahiptir. TSH etkisiyle aktivitesi artar. NIS follikül hücreleri basolateral membranında bulunur ve iyot transportunu sağlar. Tiyosyanat ve perklorat aktivitesini bloke eder. Normal tiroit bezi çok az oranda NIS eksprese eder. Graves ve otoimmün tiroiditlerde ekspresyonu artar. NIS antikorları Graves hipertiroidizminde %10.7, Hashimoto tiroitidinde %20.8 oranında pozitif bulunmuştur. Ancak sağlıklı kişilerde de buna benzer oranda NIS antikorları vardır. Bu nedenle otoimmün tiroit hastalıklarının tanısı ve tedavi takibinde faydası olmaz. NIS antikorları ile TSH-R antikorları arasında korelasyon olmadığı saptanmıştır. NIS ekspresyonu sitokinler ve steroid hormonlardan etkilenmektedir. NIS gen mutasyonları hipotiroidiye neden olur. NIS ‘in tiroite spesifik olmadığı tükrük bezleri, gastrik mukoza ve meme dokusunda da bulunduğu gösterilmiştir. Ayrıca extraokuler kas dokusunda da zayıf expresyonu gösterilmiştir. Bu bulgular otoimmün tiroit hastalıkları ile diğer hastalıklar arasındaki ilişkiyi açıklayabilir. Örneğin oftalmopati veya meme hastalıklarının birlikteliği gibi.

Otoimmün tiroit hastalıklarında T4 ve T3 antikorları, tubulin antikorları ve calmodulin antikorları gibi başka antikorlarda yükselebilmektedir.
Tiroit antikorlarının otoimmünite oluşumundaki ana rolü enflamasyonu artırmaktır.

Sonuç olarak otoimmün tiroit hastalığında tirosit ölüm mekanizmaları veya hücreyi immün ataktan koruma mekanizmaları konusunda çok şey öğrenilmiştir. Bununla birlikte hala otoimüniteyi başlatan mekanizma bilinmemektedir. Ayrıca, bilinmesi gereken hususlardan birisi ölüm reseptörlerinin ve ligandlarının normal tirositlerdeki rollerinin ne olduğu ve ikincisi IL-10 salgılayan CD4+CD25T hücrelerinin tiroit otoimmünitesindeki rollerinin öğrenilmesi gerekmesidir. TH1 hücrelerden salgılanan sitokinlerin modülasyonu sayesinde tedavi girişimlerinde yeni umutlar doğacağı düşünülmektedir.